Castrillo de Duero se asienta en el valle del Botijas sobre un páramo dominado por el Pico Cuchillejo, siendo el pico más alto de la provincia de Valladolid con 932 metros. 

Su iglesia parroquial de Nuestra Señora de la Asunción se remonta al siglo XII. De construcción barroca y situada en lo más alto del núcleo urbano, cuenta con bóvedas de cañón con lunetos y yeserías, y una cabecera eminentemente románica. Destaca el crucero con cúpula y linterna que al exterior se muestra con un chapitel. En el interior, varios retablos pequeños y unas pinturas al fresco en el altar mayor, ponen la nota de color.

También merece una visita su puente romano, su yacimiento arqueológico y varias fuentes singulares. Además, Castrillo de Duero cuenta con varias casas blasonadas del siglo XVII y XVIII, lo que nos habla de un pasado noble y muy próspero.

Es en esta localidad ribereña, la más oriental de la provincia de Valladolid, donde nace Juan Martín Díez “el Empecinado” en 1775. Con este apodo (empecinados) se conocía a los naturales de este pueblo, debido a la pecina o lodo que abundaba en el arroyo que lo atravesaba, llamado Botijos. La plaza del Ayuntamiento está presidida por una escultura de este guerrillero que alcanzó la más alta graduación militar luchando contra los invasores franceses en la Guerra de la Independencia (1808), muriendo finalmente en Roa tras enfrentarse políticamente a Fernando VII. Su boda con Catalina de la Fuente (vecina de Fuentecén) es un evento teatralizado e interpretado por los lugareños de este fantástico enclave ribereño. El Centro de Interpretación de "El Empecinado" puede visitarse los fines de semana. 

Las dos fiestas más importantes de Castrillo de Duero son:

• Las de la patrona, Nuestra Señora de la Asunción, el 8 de septiembre.
• La popularmente conocida como "La Socorrilla", que se celebra durante el segundo fin de semana de mayo. 

Gentilicio de Castrillo de Duero: castrilleros.